Under den indonesiske okkupasjonen fra 1975–1999 opplevde Ramos-Horta og timoreserne brutal undertrykkelse, med blant annet alvorlige brudd på menneskerettighetene. Ramos-Horta kjempet mot denne undertrykkelsen ved å starte FRETILIN (Revolutionary Front for an Independent East Timor), der han var eksiltalsmann for den østtimoresiske motstanden.

José Ramos-Horta er en av mottakerne av Nobels fredspris for 1996 og var statsminister fra 2006 og frem til han ble innsatt som president etter å ha vunnet det østtimoresiske presidentvalget i 2007.

Øst-Timor fikk uavhengighet i 2002, og Ramos-Horta ble utnevnt til landets første utenriksminister. Etter å ha gått av under politisk kaos i 2006 og blitt valgt til en to-ukers stilling som fungerende statsminister av den daværende presidenten ble han offisielt innsatt som Øst-Timors andre statsminister.